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氟喹诺酮类药物的不良反应

时间:2019-11-25 06:01来源:行业新闻
氟喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌活性强,已成为临床上的常用药但由于药物本身特性及不合理用药和滥用药物现象的存在,引起了一系列的不良反应。常见的有皮肤过敏及光敏反应

  氟喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌活性强,已成为临床上的常用药但由于药物本身特性及不合理用药和滥用药物现象的存在,引起了一系列的不良反应。常见的有皮肤过敏及光敏反应、中枢神经系统反应、循环系统反应、消化系统反应、泌尿系统反应、呼吸系统反应、软骨毒性、肝脏毒性、生殖毒性、跟腱炎和局部刺激症状等,对动物及人类健康造成了一定危害。因此,医护人员及兽医工作者应熟练地掌握氟喹诺酮类药物的不良反应特征,避免其造成的伤害,从而保障人与动物的身体健康。

  

  氟喹诺酮类(fluoroquinolones,FQNS或FQS)药物属第3代喹诺酮类抗菌药,开发于20世纪80年代,因其在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子,7位上都连有哌嗪环,所以统称氟喹诺酮类,是一系列新型氟取代的喹诺酮类衍生物。该类药物的抗菌谱明显比第1代和第2代扩大,抗菌活性也显著增强,对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌和支原体等均有效,特别是对绿脓杆菌效果好,几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名命名原则,对该类新药均采用-oxacin来定名,以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为沙星。

FQNS药物具有吸收好,组织浓度高,半衰期长,抗菌谱广等优点,已成为人医和兽医临床上的常用药品。主要品种有诺氟沙星(Norfloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin)、恩诺沙星(Enrofloxacin)、甲磺酸达氟沙星(Danofloxacin mesylate)、盐酸沙拉沙星(Sarafloxacin hydrochloride)、马波沙星(Mar bofloxacin)、奥比沙星(Orbifloxacin)和盐酸二氟沙星(Difloxacin hydrochloride)等,其中恩诺沙星、甲磺酸达氟沙星和盐酸沙拉沙星、盐酸二氟沙星为动物专用药。

任何药物都有副作用,FQNS也不例外,而且由于FQNS类药物的广泛应用,常常伴有不合理用药和滥用药情况的发生,因应用氟喹诺酮类药物而产生的不良反应(ADR)问题越来越引起人们的重视。氟喹诺酮类药物的不良反应主要发生在人类,动物则反应不大,但动物用药后的药物残留通过食物链传播,同样会引起人类不良反应现象的发生,影响人类健康,故仍应引起重视。本文综述了FQNS类药物常见的不良反应,归纳如下。

1 皮肤过敏反应及光敏反应

使用FQNS药物后,皮肤过敏反应(包括红斑、瘙痒、风疹和皮疹)的发生率较低(<1%),主要表现为皮疹、发热发红、瘙痒、脱屑,严重者可有重型药疹,过敏性休克。此反应多在用药后3 d左右出现,多数在用药中自动消失,个别出血性皮疹或恶性皮炎,需及时停药治疗。

药物引起的光敏反应包括光毒性反应和光变态反应。暴露在太阳下的皮肤区域,临床表现范围从中度的红斑到大疱疹,严重者可引起皮肤脱落糜烂。光毒性最强的喹诺酮类药物主要可诱导单纯态氧和原子团而引起严重的组织损伤。光敏反应主要受6-位取代基的影响,在此位置为氟取代的喹诺酮类药物,如氟诺沙星、洛美沙星和司帕沙星,常显示相对较高的光毒性;已观察到某些FQNS类药物存在光诱变性和光致癌性,并似乎随着光稳定性的增加而降低。连续服用氟喹诺酮类药物(>78周)的动物长期暴露在紫外光下,可观察到皮肤瘤增长,动物除使用洛美沙星以外,几乎所有的皮肤瘤都是良性的。目前对人体进行短期抗菌治疗造成的影响仍不清楚,但极力主张在使用FQNS类药物治疗时,应避免暴露在阳光或人工紫外光下。FQNS药物光毒性强弱的顺序为克林沙星>洛美沙星、司氟沙星>曲伐沙星>依诺沙星>氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、加替沙星[1]。

2 中枢神经系统不良反应

FQNS药物治疗过程中对中枢神经系统的不良反应是一种常见的并发症,其CNS毒性的作用机理尚不明确。神经系统的不良反应总发生率为11.8%,症状可见神志改变,抽搐、癫痫样发作、短暂性视力损伤、头痛头昏和睡眠紊乱等。有患者因慢性胆囊炎口服诺氟沙星400 mg/次,每天4次,并于当晚服药1次,次日晨即引发全身肌肉颤抖,尤以上肢为甚,动作缓慢,书写困难,淡漠少语,声音低沉,四肢肌张力增高,表现为震颤麻痹症群;另有报道注射氧氟沙星也出现了同样的症状[2]。文献报道若用含量为20 g/L的100 mL环丙沙星治疗化脓性扁桃体炎,5 min后出现失语,停药2 h后症状自行消失。次日再用80 mL,30 min时同样症状再次出现[3]。不同年龄不同性别的患者在口服环丙沙星0.2 g~0.5 g,每天2次后,结果最快1 d,最慢5 d即出现双手抖动,言语增多、寝食不安、乱穿他人衣服等精神症状。《加拿大药物不良反应通讯》报道,1例22岁的妇女因鼻窦炎服用莫西沙星,在服用首剂量后,患者即出现乏力和嗜睡,2 d后症状消失,但治疗4 d后,左眼视力丧失,她咨询眼科医师后又继续服药6 d,报告称其视力恢复的可能性不大。动物表现为不安或神经症状,雏鸡急性中毒神经症状表现为尖叫、旋转、最后头颈及两肢强直、痉挛而死;猫、犬还能诱发癫痫。

3 循环系统不良反应

这类反应虽然报道较少,但也应引起高度重视,使用后可使血小板减少,淋巴细胞和中性白细胞减少,产生溶血性贫血和再生障碍性贫血等。主要症状为血压升高或下降,心动过速,心动过缓,循环衰竭,心房纤颤,心肌梗塞,严重者可致心跳停止。Ansari等报道,1例54岁女患者,因急性鼻窦炎接受加替沙星治疗后,出现昏厥,同时发现心脏有显著的QT间期延长,停药后QT间期恢复正常。该系统不良反应顺序为环丙沙星>氧氟沙星>诺氟沙星>洛美沙星>培氟沙星>氟罗沙星>依诺沙星>斯帕沙星[4]。因此,心脏病人及老年高血压患者应慎用。

4 消化系统不良反应

人使用FQNS药物治疗的共同不良反应是胃肠道症状,多在口服时发生,静脉给药也时有发生,主要表现为厌食、恶心(占1.5%~2%)、腹胀、腹泻、呕吐(占3%~5%),但这些不良反应的发生率存在差异,其平均发生率5%,最高达10%~13.4%。这种反应往往与剂量有关,口服剂量小于600 mg/d,胃肠道反应发生率较低,当剂量大于800 mg/d,则发生率较高。最严重的病例是消化道出血。产生消化系统不良反应的药物排列顺序为环丙沙星>诺氟沙星>氟诺沙星>培氟沙星>氟罗沙星>依诺沙星[5]。

在动物生产上对消化系统的不良反应尤为重要,对革兰氏阴性菌极强的杀菌活性,能破坏胃肠道的菌群交互抑制,轻则影响饲料利用率,降低增重率,严重时可导致一系列严重胃肠道反应,如鸡1次口服诺氟沙星2 g/kg,1 h后便出现采食减少和水样腹泻。据报道,1日龄雏鸡诺氟沙星中毒时引起拉稀,黏膜出血,肝发黄变脆[6]。

5 泌尿系统不良反应

泌尿系统肾毒性反应少见,肾脏损害表现为尿素氮和血清肌酐值升高;大剂量应用可出现结晶尿,蛋白尿,血尿,血清肌酐和尿素氮增高等,严重时出现水肿及间质性肾炎,甚至继发肾衰。曾有报告应用环丙沙星致镜下血尿、急性肾功能衰竭、肾活检显示过敏性间质肾炎;培氟沙星致急性尿潴留。加拿大Allan等报道了首例急性淋巴细胞白血病患者接受化疗4周后,口服环丙沙星出现溶血尿毒综合征。因此,肾功能不良者慎用,老年人因肝肾功能不同程度降低,应慎用。

6 呼吸系统不良反应

这方面报道不多,主要有支气管痉挛、哮喘、呼吸困难等,其机理认为还是由于FQNS药物在光和氧的条件下可以产生单线态氧,单线态氧可以造成细胞膜的脂质过氧化损伤、细胞破裂,抑制细胞的抗氧化防御机制而引起肺损伤。徐有贵等报道,慢性阻塞性肺病患者服用环丙沙星后出现喘憋、发绀、呼吸困难,其发病原因为在原有病理基础上进一步造成支气管痉挛,痰液不易咳出,黏液栓广泛嵌塞细支气管和主支气管而致闭锁肺综合症。

7 软骨毒性

在多种动物实验中,FQNS药物显示对未成熟关节软骨(骺关节复合物)的毒性作用,特别是FQNS药物对新生或幼小动物骺增生板也有影响,而成年软骨关节无相应的反应。病理改变显示幼龄动物的关节软骨出现水疱、裂隙、侵蚀、软骨细胞聚集及关节非炎性渗出,从而影响软骨发育,使生长受到抑制。一些系统的动物研究数据显示,FQNS药物有中断大鼠长骨生长的现象,所以推测这类药物有可能对儿童及未融合骨骺的青少年产生软骨毒性而影响生长发育。但近年来国内外越来越多的资料证实,很多小儿接受喹诺酮类药物治疗后,并未出现软骨、关节损害。由于该类药对儿童的安全性尚未确立,该类药在小儿中的应用仍应避免,但在某些确有指征的情况下可考虑选用,即当缺乏其他更为有效而安全的抗菌药时可权衡利弊后选用。

8 肝脏毒性

动物长期高剂量使用可有明显肝毒性,以静注尤为严重,肝肿胀、胆汁淤积甚至肝细胞坏死。FQNS应用于临床,人体可出现肝功能生化指标升高,也可见有巩膜和皮肤黄染,偶见有肝炎、胆汁滞留或肝衰竭,在诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星少见;但是环丙沙星上市初期曾有4例爆发肝衰竭,其中2例死亡,胆汁滞留静注(V1期临床)发生率为1/10万例,口服为0.81/10万例。最严重的是曲伐沙星,1997年批准前临床试验7 000例未出现对肝的明显毒性,然而1998年上市后约200万例患者接受治疗已出现150例肝毒性症状,至少14例急性肝衰竭,其中4例接受肝移植,另5例死亡。已证明肝毒性与母环N1的二氟苯基有关[7]。

肝脏损害表现为肝功能检测值升高,血清转氨酶和碱性磷酸酶升高,停药后可逆转。这类反应的顺序为环丙沙星>氧氟沙星>诺氟沙星,其他药物这方面反应报道较少。因此不能长期服用FQNS药物,否则会引起肝脏损害。

9 生殖毒性

不同FQNS其生殖毒性有差异,培氟沙星?50 mg/kg?给药2周后,鼠的精子畸变率增高,剂量再加大10倍,则引起睾丸萎缩。但Maoer报道,氧氟沙星270 mg/kg连续给药26周,不会引起雄性鼠生殖器形态和生殖功能的改变。高剂量FQNS对胎儿的毒性也较明显,在怀孕期间兔按160 mg/kg,日使用氧氟沙星胎儿病死率与对照组相比明显增加。因此,作治疗或紧急预防用时,疗程不宜超过1周,对幼畜和孕畜更要慎重。研究显示妊娠女性接受FQNS药物(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星)发生畸形的危险不会升高。但是与接受非致畸剂的女性相比,使用FQNS药物的女性流产发生率似乎有增加的趋势。文献报道,氧氟沙星可致外阴瘙痒、阴道分泌物增多、腹痛等[8]。 另外,FQNS可分泌至乳汁中,哺乳期妇应用时须停止哺乳,同时也不宜用于妊娠期妇女。

10 跟腱炎

跟腱炎与跟腱撕裂是罕见的不良反应,多在服用培氟沙星者发生,约半数为双侧,如联用肾上腺皮质激素更为危险,严重者可致跟腱断裂。欧洲复查100例用药者其中31例有跟腱撕裂,停药(2周~2月)后可恢复,不需要住院或手术治疗。法国药品监督管理局1992年报道1 050例FQNS药引起的跟腱炎,最早体征是充血和水肿,跟腱病变也认为与Mg2+缺乏有关。一项对FQNS 10种药对大鼠跟腱毒性的比较试验表明氟罗沙星与培氟沙星最大;其次为洛美沙星、左氧氟沙星、司氟沙星;依诺沙星最小,而诺氟沙星与环丙沙星无毒性反应[7]。

11 局部刺激症状

注射给药时,可出现静脉炎、局部组织水肿等反应,局部刺激的发生与注射速度和药物浓度有关,降低用药浓度及减慢给药速度,可减少其发生。

随着FQNS药物的广泛应用,FQNS药物还会发生一些不常见、特殊的不良反应,如腮腺及乳房增大等,易被忽略。因此,广大医护人员应深刻认识和熟练掌握FQNS药物不良反应的特征,不仅可确保患者安全、有效、合理地应用该类药物,而且有利于捕捉FQNS药物不良反应的早期信号,早发现、早处理,避免或减轻FQNS药物不良反应对患者所造成的伤害。

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